II. A. Možnosti obrany organismu

Lidský organismus je v určité míře schopný zvládat důsledky nadměrného vlivu fyzikálních faktorů za pomoci funkčních rezerv, do určité míry je schopen je kompenzovat (např. termoregulace). Pokud je působení fyzikálních faktorů na lidský organismus intenzivní,  vyvolává předem připravené nespecifické reakce jako jsou zánět nebo stresová odpověď.

                                                    

Zánět

Zánět je reakce vaskularizované tkáně na poškození: akutní zánět je nespecifická obranná odpověď organismu, na které se účastní nespecifické složky imunity. Je to reakce na působení faktorů poškozujích tkáně (fyzikálních, chemických i biologických). Jeho průběh je odlišný podle toho, kde a jaké faktory působí, jak dlouho působí, které tkáně byly poškozeny a jaká je reaktivita imunitního systému. Zánět může probíhat buď jen lokálně ve tkáni, nebo v celém organismu.

Lokální zánět ohraničí škodlivinu, odstraní ji z organismu a odstraní i zbytky poškozené tkáně. Součástí zánětu je také proces hojení.

Zánět má několik složek, které se postupně aktivují. Téměř bezprostředně reaguje složka cévní (několik sekund až minut), nastupuje složka plazmatická (aktivace plazmatických systémů) a pak se aktivuje složka buněčná (aktivita přetrvává několik hodin až dnů). Všechny složky jsou úzce propojeny vzájemnými podněty.

Cévní složka zánětu

Po poškození (ale i jen podráždění) tkáně vznikne iritací lokálních vláken sympatiku rychlá a krátkodobá vazokonstrikce arteriol, což omezí krvácení, které by mohlo nastat. Vazokonstrikcí navozená hypoxie prohlubuje podněty, které uvolňují „mediátory“ zánětu. Cytoskelet endotelu reaguje na mechanické i chemické podráždění také konstrikcí (smrštěním), což odhalí bazální membránu (i v případě, kdy nedošlo k jejímu poškození). Tak může plazma přestupovat do intersticia. Pokud je endotel aktivován dostatečně, začne tvořit a vylučovat látky, které během desítek sekund vedou k vazodilataci arteriol a dalšímu zvyšování propustnosti (permeability) kapilár. Zvýšená permeabilita kapilár vede ke vzniku místního edému, naředění lokálně působících škodlivin a ke zvýšení tlaku ve tkáni. To má zamezit šíření nežádoucích látek krevní a lymfatickou cestou dál.

Cévní složku zánětu tvoří:

  1. vazokonstrikce
  2. vazodilatace
  3. zvýšení propustnosti stěny

Důsledkem její aktivace je vznik otoku (tumor), zvýšeným prokrvením vyvolaným vazodilatací se lokálně zvyšuje teplota (calor) a místo zčervená (rubor).

Plazmatická složka zánětu

Jestliže je podnět dostatečně velký, poškodí se bazální membrána stěny kapilár a krev se dostává do extravazálního prostoru, dotkne se obnažených vláken kolagenu v intersticiu (budoucím zánětlivém ložisku) a aktivují se kaskády bílkovinných systémů obsažených v plazmě: systém prokoagulační (koagulační kaskáda), fibrinolytický, komplement a systém kalikrein kinin. Všechny tyto systémy se vyskytují v plazmě jako série proenzymů (zymogenů). Aktivace jejich kaskády je zahájena aktivací prvního enzymu.

Koagulační systém se aktivuje dotekem se smáčivou stěnou cévy a s kolagenem v extravazálním prostředí. Má za úkol ohraničit zánět a nedovolit mu šíření do okolí. Současně je aktivován fibrinolytický systém, který brání vzniku trombů. Oba systémy by měly být v rovnováze. Aktivovaný Hagemanův faktor (F. XII, součást vnitřní srážecí kaskády) aktivuje systém komplementu, který je složkou nespecifické imunity a má mnoho funkcí: jednotlivé aktivované bílkoviny kaskády mohou mít chemotaktické nebo opsonizační účinky a napomáhat tak funkci buněk v zánětu, aktivovaný komplement jako celek má schopnost zničit buňku s cizím antigenem (bakterii). Hagemanův faktor aktivuje také systém kalikrein – kinin. Aktivace těchto bílkovin prohlubuje vazodilataci a navíc přispívá prostřednictvím bradykininu ke vzniku bolesti (syntéza leukotrienů a prostaglandinů zvyšuje citlivost volných nervových zakončení –  dolor). Bolest je vyvolána zvýšeným tlakem v intersticiu, uvolňováním draslíku z poškozených buněk a zvýšením koncentrace vodíkových iontů, které působí na volná nervová zakončení. Bolest stejně jako otok může vědomě či podvědomě omezit činnost a porušit funkci  (functio laesa) postiženého místa.

Buněčná složka zánětu

Zánětu se účastní buňky zodpovědné za nespecifickou imunitu. Jako první jsou aktivovány buňky, které jsou jakoby „na stráži“ ve tkáni připravené k okamžité akci – fixní makrofágy a mastocyty. Z neimunitních buněk jsou aktivovány také endotelie: sekrecí mediátorů zánětu zvýší permeabilitu kapilár a exprimují na svůj povrch adhezivní molekuly, které označují místo, kudy mají vcestovat do intersticia mikrofágy z krevního řečiště.

Makrofágy (první linie obrany): jsou během několika minut po poškození tkáně schopny se zvětšovat (syntesa lysosomálních enzymů) a stávají se mobilními. Mohutně fagocytují cizorodý materiál, bakterie i vlastní poškozené buňky. Produkují řadu látek (cytokiny = interleukiny), kterými řídí děje v zánětlivém ložisku, aktivují endotelie a podněcují je k exprimaci adhezivních molekul na povrch buňky k označení místa vstupu pro v krvi proudící neutrofily. Kromě toho makrofágy svými produkty zprostředkují zapojení specifické imunity. Pokud se cytokinů vytvoří velké množství, dostávají se až do krevního řečiště a vyvolávají celkové příznaky zánětu (viz dále).

Mastocyty (žírné buňky) (Obsahuje histamin, heparin a další zánětlivé mediátory, může být zdrojem patologického narušení homeostázy během alergické reakce a anafylaxe.) obsahují řadu granulí, které po aktivaci vylijí svůj obsah do okolí. Jejich úloha spočívá v tom, že uvolňují nebo syntetizují látky, které ovlivňují činnost výkonných buněk, jako jsou např. pohyb a fagocytární schopnosti mikro- a makrofágů. Každá substance má svůj význam: heparin – antikoagulace a současně přispívá k šíření zánětu stejně jako proteázy, histamin pomáhá udržovat vazodilataci. Mastocyty syntetizují po podráždění další látky: leukotrieny a prostaglandiny, které dále udržují změny cévního řečiště navozené histaminem a aktivují volná nervová zakončení. Syntetizují i PAF (platelet activating factor – destičky aktivující faktor), látku, která aktivuje trombocyty a zapojuje je do zánětu.

Druhou linii obrany tvoří buňky, které se do místa zánětu dostávají z krve. Z krevního řečiště jako první vcestovávají neutrofilní granulocyty (mikrofágy). V místě, kde jsou na endotelu exprimované adhezivní molekuly, začínají mikrofágy  „rolovat“ po kapiláře. Zpomalí a diapedezou přejdou podle chemotaktického gradientu do intersticia. Fagocytují a po naplnění svých funkčních možností (fagocytóza kolem 5 – 7 částic) „umírají“ a rozpadají se. Tak se do zánětu dostávají myeloperoxidázy, proteázy, elastáza a kolagenáza z jejich lyzosomů. Tyto enzymy napomáhají tvorbou volných kyslíkových radikálů a poškozováním okolních buněk k udržování, případně šíření zánětu. Dostávají se tam však také degranulací (vylučováním granul) z makrofágů (makrofágy fagocytují desítky částic a po naplnění lyzosomů je degranulují a fagocytují dál).

Třetí linie

Třetí linií obrany tvoří monocyty. Monocyty jsou neaktivované makrofágy, které cirkulují v krvi  a jako druhé vcestovávají do místa zánětu, kde se během několika (8 – 12) hodin aktivují a svými působky modulují průběh akutního zánětu. Kromě fagocytózy produkují asi 100 různých cytokinů (např. IL-1, IL-6, tumor nekrotizující faktor alfa (TNF a), IL-8, prostaglandiny a hemokoagulační faktory). Hrají důležitou roli v aktivaci specifické imunity (T- a B-lymfocytů).

Čtvrtá linie obrany

Je aktivace kostní dřeně vedoucí ke zvýšení produkce dostatečného množství imunitních buněk. V kostní dřeni se během 3-4 dnů zvyšuje tvorba granulocytů a monocytů.

Po proběhnutí akutního zánětu dojde buď k hojení, nebo přeměně v zánět chronický. Chronický zánět je charakteristický aktivací specifické imunity, aktivací T- i B-lymfocytů a tvorbou protilátek v aktivovaných B-lymfocytech (plazmatických buňkách).

Obr.2.2: Aktivace jednotlivých složek a vznik lokálních projevů zánětu

Celkové příznaky zánětu

Lokálními projevy zánětu jsou zarudnutí (rubor), lokální zvýšení teploty (calor), otok (tumor), bolest (dolor) a většinou i porucha funkce (functio laesa).

Pokud se v zánětlivém ložisku vytvoří dostatek cytokinů (především IL1, IL 6, TNF a), přestoupí do krve a projeví se jejich systémové účinky: způsobují vývoj celkových příznaků zánětu a při dalším zvýšení spouštějí také stresovou odpověď organismu. Mezi celkové příznaky zánětu patří: horečka, spavost, nechutenství, leukocytóza a tvorba bílkovin akutní fáze.

  • Horečka: cytokiny uvolněné z mikrofágů účinkují také jako endogenní pyrogeny, které v hypotalamu nastavují termoregulační centrum (setpoint). Rozdíl mezi nastavenou hodnotou a reálnou teplotou spouští termoregulační mechanismy. Tvorba tepla stoupá především svalovým třesem – zimnicí (fáze incrementi). Jakmile se obě teploty vyrovnají, třes skončí (fáze plateau). Snížením teploty setpointu (snížilo se nastavení termostatu), je teplota těla vyšší a organismus se zbavuje přebytečného tepla pocením (fáze decrementi). Postupně se teplota přiblíží k normě.
  • Spavost a únava
  • Snížení chuti k jídlu působením interleukinů na centra hladu a sytosti v hypothalamu.
  • Leukocytóza vzniká stimulací sympatiku, která vede k vyplavení marginujících leukocytů ze sleziny a jater. Kromě toho se leukocyty tvoří ve zvýšeném množství ve dřeni.
  • Bílkoviny akutní fáze jsou bílkoviny, které jsou při zánětu nově produkovány hlavně v játrech. Podnětem jsou v plazmě zvýšené cytokiny (viz vpředu). Většina z těchto bílkovin moduluje zánětlivou reakci a ovlivňuje množení bakterií.

C reaktivni protein (CRP) má mnoho účinků, obecně se dá říci, že zvyšuje aktivitu nespecifické imunity a má opsonizační účinky (neplést s proteinem C!).

Fibrinogen napomáhá ohraničení zánětu a hojení.

Antiproteázy (antichymotrypsin a antitrypsin) blokují proteázy uvolněné z rozpadlých mikrofágů a degranulovaných makrofágů a také pomáhají ohraničit a lokalizovat zánětlivé ložisko.

Ceruloplazmin oxiduje dvojmocné železo na trojmocné a tak ho bakterie nemohou využít pro svůj metabolismus. Množení bakterií je tak omezeno.

Hepcidin – bílkovina, která zodpovídá za vstřebávání železa z enterocytů. Při zvýšené tvorbě se železo z enterocytů nedostane do krve a železo, které bylo vstřebáno dříve, je uzavřeno do makrofágů. Nedostatek železa snižuje schopnost bakterií se dělit. (V chronickém zánětu přispívá hepcidin k rozvoji anémie chronických onemocnění).

  • Sedimentace (FW) erytrocytů se zvyšuje, protože se v krvi vyskytuje větší množství bílkovin. Bílkoviny oslabují negativní náboj, kterým na sebe erytrocyty působily za fyziologických podmínek, a zvyšují tak rychlost sedimentace.
Obr. 2. 3: Schéma regulace tvorby proteinů akutní fáze a celkových příznaků zánětu

celkové příznaky zánětu vyvolávají mediátory zánětu v plazmě. Pokud se jich do plazmy vyplaví větší množství, spouštějí stresovou odpověď produkcí CRF (corticotrofin releasing faktoru).  Znaménka  + a –  označují pozitivní a negativní zpětnou vazbu.

Stresová odpověď organismu

Stresová odpověď je nespecifická reakce organismu, která je spouštěna různými příčinami. Nejvíce stresujícím fyzikálním faktorem je náhlý zvuk nebo hluk, ale jiné faktory mohou stresovou odpověď spustit také.

Při aktivaci stresové odpovědi jde o mobilizaci všech rezerv organismu k „ boji nebo útěku“. Podnět zvýší aktivitu sympatiku, který okamžitě aktivuje dřeň nadledvin a vyplaví se velké množství adrenalinu a noradrenalinu. Kromě toho se aktivuje osa hypotalamus – hypofýza – nadledviny a zvýší se produkce kortizolu a dalších „stresových“ hormonů (růstový hormon, prolaktin).

Adrenalin a noradrenalin mají tyto účinky:

  • krátkodobé metabolické účinky: zvyšují koncentraci energetických zdrojů – glukózy (rozkladem zásobního glykogenu v játrech) a volných mastných kyselin v plazmě
  • zvyšují krevní tlak (redistribucí krve v oběhu vazokonstrikcí – kůže, GIT, ledviny, naopak zvyšují prokrvení mozku (rozhodování), plic, srdce a příčně pruhovaných svalů)
  • zvyšují retenci tekutin, čímž také zvyšují krevní tlak: sympatikus přímo zvyšuje sekreci ADH a nepřímo (vazokonstrikcí v oblasti ledvin a v důsledku toho sníženou perfuzí ledvin) aktivuje systém renin – angiotenzin – aldosteron. (Sympatikus také přímo zvyšuje obligatorní resorpci v proximálním tubulu ledvin.)
  • způsobují bronchodilataci a aktivují dechová centra
  • mají inotropní účinek na srdce (zvyšují stažlivost), adrenalin aktivuje také dráždivost, vodivost a automacii (zvyšuje srdeční frekvenci)
  • aktivují krevní destičky ke zvýšené pohotovosti

Kortizol má především dlouhodobé metabolické účinky. Při stresu se vyplavují také další „stresové“ hormony, převážně s metabolickými účinky (růstový hormon, prolaktin), a hormony zvyšující cirkulující objem retencí vody (ADH, aldosteron). Viz dále.

Tab.2.2 Přehled dějů při stresu